USS Ishimura'daki Necromorph istilasından üç yıl sonra Isaac Clarke, kafası karışmış, yönünü kaybetmiş bir halde ve The Sprawl adlı bir uzay istasyonunda komadan uyanır. Sağlığı iyileşmeye başladığında Sprawl, uzaylı-zombi melezlerinin daha gelişmiş formlarıyla dolup taşar.